Nat Immunol：增强BACH2蛋白表达可让CAR-T细胞更有效地对抗癌症 - 癌症研究专区 - 生物谷

德克萨斯大学西南医学中心 的研究人员发现，提高一种名为BACH2的蛋白质水平，可以使经过工程改造的抗癌免疫细胞表现得更像干细胞，从而提升其治疗效果。这项发表在《自然免疫学》上的研究，为改善这些被称为嵌合抗原受体T细胞的免疫细胞的疗效提出了新的策略。

"利用实体癌小鼠模型，我们发现，在制造过程中对CAR T细胞进行编程，使其获得类干细胞的特性，能显著增强其抗肿瘤活性。这种对CAR T细胞的微调可能代表了克服实体瘤免疫治疗关键障碍的有力策略，" 与Chen Yao博士共同领导这项研究的Tuoqi Wu博士说。这两位研究人员都是德克萨斯大学西南医学中心免疫学助理教授，并隶属于Harold C. Simmons综合癌症中心。

CAR T细胞的工作原理及其挑战

自2017年以来，CAR T细胞已被美国食品药品监督管理局批准作为一种抗癌疗法。这些细胞是通过收集癌症患者自身的T细胞，然后对其进行基因工程改造，以对抗该患者的特定癌症。

尽管CAR T细胞在对抗血癌（如白血病和淋巴瘤）方面显示出巨大的前景，但仅在部分病例中能提供持久的缓解。此外，CAR T细胞在对抗实体瘤方面基本无效。

这种低效主要源于一种称为耗竭的现象，Wu博士解释道。癌细胞表面抗原对CAR T细胞的持续刺激最终导致其无法对抗癌细胞、增殖或响应免疫检查点抑制药物。它们还表现出代谢失调的标志，并最终死亡。理解耗竭为何发生，将是使CAR T细胞成为对所有癌症更有效疗法的关键。

干细胞特性与BACH2蛋白的关联

几年前，Wu博士和Chen博士在另一项研究慢性病毒感染中T细胞耗竭的研究中找到了一个重要线索。在那里，T细胞具有不同程度的耗竭倾向。但那些最不容易耗竭的T细胞具有更多类似于干细胞的特性。那些具有更高"干细胞特性"的细胞会产生更多一种称为BACH2的蛋白质。

为了验证CAR T细胞中是否也是如此，研究人员从小鼠中培育出这些细胞。与之前的研究非常相似，BACH2基因表达较高的细胞也比表达较低的细胞保持了更多的类干细胞特性。

拥有更多BACH2的细胞也不那么容易耗竭，并且比BACH2较少的细胞更能抵抗白血病。研究人员在观察人类CAR T细胞样本中的BACH2表达时，发现了类似的结果。

提升BACH2以改善CAR T疗法

基于这些发现，研究人员生成了产生不同水平BACH2的小鼠CAR T细胞。产生最高水平BACH2的CAR T细胞保持了最多的类干细胞特性，并且在培养皿中生长时最能抵抗耗竭。

研究人员采用另一种策略，暂时性地提高了CAR T细胞在制造过程中产生的BACH2量，然后将其注入神经母细胞瘤（一种在神经前体细胞中发展的实体恶性肿瘤）的小鼠模型。与典型的CAR T细胞相比，这种调整显著提高了细胞控制癌症的能力，抑制了肿瘤的生长。

Wu博士和Chen博士表示，他们的研究表明，增加CAR T细胞中BACH2的产生可能提供一种可行的技术，帮助它们抵抗耗竭，并同时对抗血液肿瘤和实体肿瘤。他们希望最终能在临床试验中测试这一策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Taidou Hu et al, BACH2 dosage establishes the hierarchy of stemness and fine-tunes antitumor immunity in CAR T cells, Nature Immunology (2026). DOI: 10.1038/s41590-025-02388-0.