Sci Adv：浙江大学相佳佳/范顺武/申有青/刘欣发现氧化激活纳米疗法增强肿瘤免疫并破坏肿瘤-神经串扰，以对抗骨转移和癌症疼痛 - 癌症研究专区 - 生物谷

骨转移因其免疫抑制、神经病理性疼痛和溶骨性破坏三者相互依存，在肿瘤学中仍是一项严峻挑战。现有疗法未能整体性地应对这些病理生理轴。

2026年1月23日，浙江大学相佳佳，范顺武，申有青和刘欣共同通讯在Science Advances 在线发表题为Oxidation-activated nanotherapy boosts tumor immunity and disrupts tumor-nerve crosstalk to combat bone metastases and cancer pain的研究论文。

该研究开发了一种活性氧（ROS）响应型脂质体纳米平台（LipoNCs@pGSDMB），可共递送聚合物干扰素基因刺激因子（STING）激动剂与gasdermin B（GSDMB）质粒，实现神经-免疫双重调控。该纳米疗法在转移性骨微环境中经肿瘤选择性激活后，可诱导STING驱动的免疫启动与GSDMB介导的细胞焦亡，从而引发强效抗肿瘤反应。

关键的是，通过对临床样本的多组学分析，作者发现LipoNCs@pGSDMB可恢复肿瘤细胞中电压门控钙通道（VGCC）的表达——该通道已被鉴定为一项预后生物标志物——进而阻断钙依赖性神经信号传导，破坏促转移的肿瘤-神经交互作用。

在乳腺癌骨转移模型中，该策略实现了94%的肿瘤抑制、疼痛完全缓解以及高效的骨修复。通过融合氧化响应型纳米材料工程、免疫调控与神经环路重编程，本研究建立了一个具有范式转换意义的神经免疫治疗平台，可在消除自我强化的转移微环境的同时，解决其所致的功能障碍性后遗症。

骨转移是晚期恶性肿瘤的一种致命表现，影响超过70%的转移性乳腺癌或前列腺癌患者。尽管治疗取得了一定进展，患者中位生存期仍局限于2至3年，5年生存率降至10%以下。现有疗法可适度延缓骨骼相关事件，包括溶骨性破坏和病理性骨折，但未能解决驱动转移进展的、骨微环境内复杂且动态的交互作用。

骨骼是一个血管化和神经支配的生态位，通过与骨驻留细胞的复杂对话，支持肿瘤定植并维持疾病进展。有效的治疗需要能够破坏这一适应性生态系统的策略。

骨转移的一个显著特征是其肿瘤微环境内广泛的神经参与。骨转移灶——尤其是源于乳腺癌、前列腺癌和肺癌者——表现出神经支配增加，并与感觉神经和交感神经存在双向通讯。肿瘤细胞分泌神经生长因子和脑源性神经营养因子等神经营养因子，刺激神经出芽、敏化和慢性疼痛。

反过来，受肿瘤“教育”的神经释放去甲肾上腺素和P物质等神经递质，促进肿瘤增殖、血管生成和破骨细胞生成。这一持续的信号环路加速了肿瘤进展，并与不良临床结局相关。当前的疼痛管理策略，包括世界卫生组织（WHO）推荐的方法，常无法有效控制神经病理性疼痛。

更糟的是，阿片类镇痛药存在成瘾风险并可能加剧免疫抑制。此外，即使在肿瘤得到有效控制后，未解决的肿瘤-神经交互作用仍会驱动肿瘤复发和慢性疼痛。这凸显了需要能够破坏这种肿瘤-神经对话的疗法，而现有治疗尚未应对这一挑战。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

除神经参与外，骨转移还以高度免疫抑制的肿瘤免疫微环境为特征，这使得肿瘤细胞得以逃避免疫监视。转移细胞常从其原发肿瘤继承免疫逃逸特性，包括低突变负荷和免疫浸润缺陷。骨髓生态位通过募集髓源性抑制细胞、调节性T细胞和M2型极化的肿瘤相关巨噬细胞，进一步强化了这种免疫抑制。

此外，肿瘤-神经对话加剧了这种免疫抑制微环境。去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质促进MDSCs和Treg细胞的积累，将TAMs极化为免疫抑制表型，并削弱细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的功能。

降钙素基因相关肽抑制树突状细胞熟化并加速CTL耗竭。与此同时，浸润的免疫细胞分泌炎症介质，进一步敏化神经，从而强化肿瘤-神经交互作用并促进免疫逃逸。这种免疫抑制与肿瘤-神经信号传导之间的动态交互作用加剧了肿瘤生长和转移。

最近的临床前研究表明，通过STING激活和焦亡诱导重塑肿瘤免疫微环境具有潜力。STING激动剂刺激I型干扰素应答，驱动DC熟化和肿瘤抗原呈递，而焦亡则释放肿瘤抗原并放大免疫激活。然而，这些策略未能解决神经环路在维持转移中的作用。

靶向神经-免疫-转移轴为干预提供了一个有前景的治疗机会。针对单一通路的单药疗法不太可能克服这一复杂网络的适应性本质。为应对这一挑战，作者开发了LipoNCs@pGSDMB，这是一种肿瘤选择性纳米平台，它利用骨转移灶中升高的活性氧水平，时空控制地释放聚合物STING激动剂和gasdermin B质粒。这种纳米疗法可激活STING通路并诱导焦亡，从而引发强烈的抗肿瘤免疫应答。

至关重要的是，LipoNCs@pGSDMB恢复了肿瘤细胞中电压门控钙通道的表达（该通道通过多组学分析被鉴定为预后生物标志物），破坏了钙依赖性神经信号传导，从而切断了肿瘤-神经对话。在小鼠模型中，该方法能有效根除肿瘤、逆转骨溶解并缓解癌痛。通过整合免疫调节、神经环路重编程和ROS响应性纳米材料工程，作者的研究建立了一种神经免疫治疗范式，能够应对骨转移治疗中的多方面挑战。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady1292