Nat Biomed Eng：实时显微“生命纪录片”，清华大学朱荣等开发实时多模态表型分析首次系统刻画肿瘤细胞的动态适应性反应 - 进展专区 - 生物谷

过继性T细胞转移疗法仍然受到在治疗期间不能监测活肿瘤细胞动力学的限制。

2026年1月12日，清华大学朱荣、北京理工大学郭霄亮共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.7）在线发表题为Real-time multimodal phenotyping reveals distinct tumour cell dynamics and immune escape mechanisms in T cell therapies的研究论文。该研究开发了一种实时多模式表型分析系统，揭示了T细胞治疗中不同的肿瘤细胞动力学和免疫逃逸机制。

这项研究为个性化肿瘤学研究活单细胞的分子机制提供了一个有希望的工具。它还为开发高效、患者友好的治疗方法提供了潜在的途径，加深了人们对ACT期间影响肿瘤细胞的病理机制的理解。

过继性T细胞转移治疗(ACT)是一种利用患者免疫系统细胞消除癌症的先进方法，包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗等。探索不同的T细胞工程致敏策略和重塑细胞外肿瘤微环境(TME)的方法，以解决物理和免疫屏障，使得能够逐步获得具有更高特异性、更强渗透能力、更持久活力的T细胞，从而获得更好的治疗效果。

尽管ACT已经证明了针对各种类型癌症的临床潜力，但治疗效果和适用性仍然是个问题。为了进一步扩大其应用范围和提高其治疗效果，对ACT过程中的动态分子和细胞事件的更深入理解是必不可少的。

多组学能够产生与基因组变异和转录物/蛋白质表达动态相关的机制模型。这些方法加深了对癌症治疗关键机制的理解，包括肿瘤凋亡抵抗和T细胞耗竭。然而，它们的一个关键限制是它们不能捕捉细胞表型和相应细胞病理学进展的实时状态，这些状态通常随着外部环境影响和内部细胞间相互作用过程而变化。

同时，单细胞异质性是肿瘤对免疫治疗干预变得难治的原因之一，但目前的方法很难测量活单细胞，并且大多破坏细胞进行终点测量，缺乏不同时间活单细胞的时间信息，无法满足肿瘤治疗的个性化和及时调整需求。虽然有重要的突破，如live-seq、Zman-seq和基于图像分析的相互作用预测，但它们通常不可避免地干扰活细胞的正常活动，需要足够的测量间隔以防止细胞死亡，等等。

多模态表型系统示意图（图源自Nature Biomedical Engineering ）

在这里，研究人员介绍了一种实时、无标记的表型分析系统，该系统集成了电阻抗光谱、拉曼光谱和显微术来分析正在接受治疗的活肿瘤细胞。该系统能够以单细胞分辨率同时跟踪代谢活性、膜完整性和细胞质特性。

首先，对糖酵解的分析表明，肿瘤浸润性淋巴细胞早期抑制乳酸产生，降低肿瘤的侵袭性，而嵌合抗原受体T细胞早期触发肿瘤沉默逃逸，并将代谢抑制延迟到后期，最终导致细胞死亡。其次，膜分析显示，在肿瘤浸润淋巴细胞治疗下，早期磷脂和胆固醇耗竭，部分恢复，而嵌合抗原受体T细胞引起进行性和不可逆的膜损伤。最后，细胞质分析确定了肿瘤浸润淋巴细胞治疗下的早期蛋白质结构破坏和离子失衡，而嵌合抗原受体T细胞触发了延迟的代谢崩溃和细胞质收缩。

这些发现揭示了不同的免疫杀伤机制和逃逸阶段，提供了对肿瘤-免疫相互作用的机制见解，并为个性化治疗策略的设计提供了信息。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01582-7