Nat Cancer：核酸传感器的上游靶点，张金方/雷晓光合作发现CDK10抑制核酸传感器介导的抗肿瘤免疫 - 癌症研究专区 - 生物谷

癌症免疫疗法彻底改变了癌症治疗，但许多患者没有反应。激活先天免疫为增强治疗效果提供了一种有希望的方法，但直接调节这一过程以增强抗肿瘤反应的信号激酶仍然难以捉摸。

2026年1月8日，武汉大学张金方、北京大学雷晓光共同通讯在Nature Cancer（IF=20.5）在线发表题为CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity的研究论文。该研究发现CDK10是癌细胞固有的免疫逃逸驱动因子，通过限制免疫刺激性核酸的产生抑制抗肿瘤免疫，从而为癌症免疫治疗提供了一个潜在新靶点。

免疫疗法，包括PD-1/PD-L1和CTLA-4免疫检查点抑制剂，通过使免疫系统(尤其是T细胞)能够识别和消除肿瘤细胞，改变了癌症治疗。虽然这些疗法主要针对适应性免疫，但它们的成功往往取决于强大的先天免疫反应。新出现的证据强调了先天免疫系统在增强这些抗肿瘤作用中的关键作用。

为了优化癌症免疫疗法，可以采用放疗和化疗等常规策略来激活先天免疫。此外，抑制表观遗传和染色质因子的靶向治疗可以驱动内源性“病毒模拟”核酸的细胞内积累，如双链RNA (dsRNA)、双链DNA (dsDNA)和R-loops。这些核酸激活先天免疫传感器，引发有效的干扰素(IFN)驱动的抗病毒和抗肿瘤反应。

坦克结合激酶1(TBK1)–IFN调节因子3 (IRF3)信号轴是核酸感应途径的中心介质。胞质核酸的检测在S172触发TBK1自身磷酸化，这又在S396磷酸化IRF3。这种修饰诱导IRF3二聚化、核转位和随后IFN刺激基因(ISGs)的转录，从而协调有效的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。该途径代表了先天核酸感应和适应性免疫之间的关键桥梁，强调了其在癌症免疫治疗中的重要性。

CDK10介导的肿瘤免疫调节模式（图源自Nature Cancer）

环素依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂也引发先天免疫反应，以增强癌症免疫治疗。CDK4/6抑制剂，包括palbociclib、ribociclib和abemaciclib，已在激素受体阳性乳腺癌中显示出临床疗效，改善了无进展和总生存率。

这一成功重新激起了针对CDK家族其他成员的兴趣。CDK10尽管在30多年前就被发现，但仍然是个谜。一项关键的研究显示，细胞周期蛋白M作为CDK10的激活伙伴，使CDK10磷酸化ETS2癌蛋白并调节其稳定性。值得注意的是，根据癌症类型，CDK10同时充当肿瘤抑制因子和癌基因。

除了在癌症中的作用外，CDK10还与严重的发育障碍有关。然而，以前研究CDK10在肿瘤发生中的作用主要依赖于体外系统或免疫缺陷模型，其在肿瘤免疫和免疫治疗中的功能尚未被研究。

在这里，研究人员进行了体内kinome CRISPR筛选，并确定CDK10是肿瘤免疫监测的关键抑制因子。在机制上，CDK10磷酸化DNMT1和RAP80以减少双链RNA和R环的积累，这缓解了由MDA5和cGAS介导的先天免疫途径的激活。

激酶抑制剂筛选确定NVP-AST487和ponatinib为选择性CDK10抑制剂。CDK10的遗传和药理学抑制激活MDA5和cGAS途径，培养免疫活性肿瘤微环境，增强多种小鼠肿瘤模型中的癌症免疫治疗。临床上，肿瘤中CDK10的低表达与更好的免疫治疗反应相关。这些发现将CDK10确立为肿瘤免疫的关键调节剂和潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-01100-3