Cancer Cell：肿瘤内B细胞的“背叛”，中山大学林天歆/陈长昊团队揭示B细胞破坏三级淋巴结构并抑制抗肿瘤免疫 - 进展专区 - 生物谷

三级淋巴结构(TLSs)促进抗原特异性抗肿瘤免疫，但肿瘤中TLSs稳态的调节因子仍不清楚。

2026年1月8日，中山大学林天歆、陈长昊共同通讯在Cancer Cell（IF=44.5）在线发表题为B cells disrupt tertiary lymphoid structure formation and suppress anti-tumor immunity的研究论文。该研究表明B细胞破坏三级淋巴结构的形成并抑制抗肿瘤免疫。

该研究使用单细胞RNA测序和空间转录组学，鉴定了膀胱癌(BCa)中的IGLL5+ B细胞亚群。在基因工程和人源化小鼠模型中，这些IGLL5+ B细胞破坏TLS的完整性并损害免疫治疗反应。在机制上，IGLL5+ B细胞通过IGLL5-LTβR配体-受体相互作用结合高内皮微静脉(HEV ), IGLL5诱导LTβR的构象变化，抑制非规范NF-κB信号传导，导致TLSs解体。在临床上，阻断IGLL5可保留TLS并增强患者异种移植物(PDX)和泛癌模型的免疫治疗效果。

该发现表明，靶向IGLL5+ B细胞为促进TLS依赖性癌症免疫治疗提供了一种有前途的策略。

三级淋巴结构(TLSs)通过有效呈递肿瘤抗原和快速激活效应免疫细胞来增强抗肿瘤免疫。最近的研究阐明了TLSs驱动的抗肿瘤免疫反应及其在癌症免疫治疗中的关键预后价值。这些发现促使人们利用TLSs的免疫原性作用来探索下一代癌症免疫疗法。

然而，许多实体肿瘤缺乏可检测的TLSs，特别是在免疫治疗无反应的癌症中。缺乏TLSs表明肿瘤微环境免疫原性低，导致预后不良。因此，关键的挑战是确定驱动TLS形成的机制，并开发诱导TLS用于抗肿瘤免疫治疗的策略。

除了T/B细胞的相互作用，TLS的形成严重依赖于高内皮微静脉(HEVs)的新生，它驱动淋巴细胞聚集，但仍未得到充分重视。淋巴毒素β受体(LTβR)介导的非典型NF-κB信号是HEVs功能表型的关键调节因素。

体内研究表明，LTβR特异性敲除小鼠体内的HEVs，消除TLS并损害适应性免疫。出乎意料的是，最近的研究表明，基于LTβR的脉管系统调节策略未能完全恢复HEV或TLSs在癌症中的形成。这些发现表明，存在未知的抑制性LTβR配体，可能会阻碍HEV介导的TLSs形成并限制抗肿瘤免疫。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

在这里，研究人员确定了一个IGLL5+ B细胞亚群，它与HEVs相邻，并与膀胱癌(BCa)中TLSs破坏和免疫治疗无应答相关。在小鼠模型中，发现IGLL5+ B细胞通过IGLL5-LTβR相互作用与HEV结合，并抑制LTβR介导的非规范NF-κB信号传导，导致HEV管腔扩张和TLSs混乱。在患者来源的异种移植物(PDX)模型中的治疗实验证实，靶向IGLL5+ B细胞可防止TLS破坏并改善免疫治疗反应，突出IGLL5作为恶性肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00545-8