Adv Sci：复旦大学锁涛等开发新的策略用于前列腺癌 - 癌症研究专区 - 生物谷

金属基免疫治疗是一种极具潜力的抗肿瘤增效策略，但其临床应用受限于药物递送效率低下、靶向特异性不足及治疗效果欠佳等问题。

2025年12月23日，复旦大学锁涛、燕山大学彭秋明、复旦大学Huang Ran共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Magnesium Structure-Function Integration Platform for Spatiotemporal Multi-Modality Therapy: Combining Hormonotherapy and Immunotherapy in Prostate Cancer的研究论文。本研究以Mg为基底，构建了基于自修复巯基化透明质酸（HA-SH）与细胞膜来源囊泡（CMV）的给药系统治疗平台，可提升结构稳定性、实现药物时空可控释放，并为前列腺癌的免疫-激素联合治疗提供技术支撑。

结合磷脂双层的CMV通过弱疏水相互作用促进HA-SH二硫键相互作用，减轻腐蚀并确保结构完整性。此外，HA-SH在肿瘤微环境中表现出对谷胱甘肽（GSH）反应的药物释放。

细胞膜来源囊泡则具备pH敏感的药物递送特性，并可通过膜融合机制高效穿透细胞质膜，确保药物递送的时空精准调控。通过药物库筛选，研究确定人参皂苷Rb1为核心治疗药物，其可竞争性抑制雄激素受体信号通路。该药物与镁基底释放的氢气协同作用，通过抑制PI3K-AKT通路诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，并促进三级淋巴结构（TLS）形成，最终实现雄激素剥夺治疗与免疫激活的协同增效。

这种可植入给药系统有效解决了传统金属基治疗平台的机械稳定性差、局部给药不足及全身免疫激活效果有限等痛点，为提升多种恶性肿瘤的治疗效果、降低结构失效风险提供了具有重要转化前景的新方案。

在肿瘤学领域，金属基免疫治疗近年来逐渐成为一种极具潜力的治疗策略 。其中，镁合金以其生物活性特性著称，已在临床环境中广泛研究。研究表明，镁合金可通过释放镁离子与氢气（H₂）发挥抗肿瘤作用，而这两种物质均具有显著的免疫调节活性。然而，依靠镁合金植入物实现理想的抗肿瘤疗效，往往需要牺牲其部分机械支撑性能，进而可能损害材料的结构完整性。因此，研发兼具结构支撑与抗肿瘤功能的镁合金植入物，成为肿瘤治疗领域的一项复杂挑战。

为应对这些挑战，功能性涂层作为一种有前景的方法出现。这些涂层延长着床寿命，增强癌症治疗的疗效。但这类被动防护系统在维持长期结构稳定性与调控药物释放动力学方面仍存在局限。透明质酸（HA）是输尿管黏膜的关键组成成分，常被应用于仿生涂层技术。经巯基（-SH）修饰的透明质酸（HA-SH）可通过可逆的动态二硫键交换反应，实现自修复与药物负载功能。肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽（GSH）可裂解二硫键，进而实现药物的刺激响应性释放。这种具备自修复性能的控释涂层，既能维持材料结构完整性，又可实现治疗功能的精准调控，为植入物涂层的设计提供了全新思路。

雄激素剥夺疗法（ADT）是一种成熟的术后治疗前列腺癌（PCa）策略。然而，传统雄激素拮抗剂的免疫原性常常导致并发症和治疗耐药性，带来重大临床挑战。天然产品因其多靶点机制和生物相容性，在PCa治疗中具有潜力。人参苷是从人参中分离的活性化合物，通过竞争性抑制雄激素受体（AR），从而诱导雄激素缺失，具有激素治疗特性。细胞膜来源囊泡（CMV）作为包装人参苷的有效载体，提升药物靶向和生物利用度，这归因于通过表面受体和趋化定向能力改善受体介导的胞吞作用，避免溶酶体运输，并实现药物直接释放到细胞质。近期，新兴证据强调将ADT与免疫疗法结合治疗PCa的临床疗效，值得进一步探索这一治疗途径。

MHSCG平台的示意图（摘自Advanced Science）

本研究开发了一种治疗系统（MHSCG），由CMV包裹人参苷与HA-SH装载于Mg表面以实现底物双重保护，并结合抗抗PCa的ADT免疫。HA-SH侧链连接的磷脂双层通过二硫键交换反应促进HA的定向聚合，从而产生动态的抗腐蚀效果。在肿瘤微环境（TME）内，GSH切断二硫键，触发药物的响应性释放，随后通过CMV的趋化效应被运输到细胞质。通过药物库筛选鉴定的药物人参苷Rb1（GRb1）会根据肿瘤酸性pH值释放CMV的反应，促进精确时空治疗的连续反应。

此外，镁基底降解产生的氢气可促使肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而促进树突状细胞成熟与T 细胞活化，最终诱导前列腺癌细胞发生免疫原性死亡（ICD）。本研究为研发兼具结构完整性与全面肿瘤治疗功能的新一代可降解植入物奠定了基础。这种基于镁的免疫调节、靶向药物递送与多途径肿瘤治疗相结合的协同策略，解决了前列腺癌治疗中的关键难题，为控制肿瘤的局部进展与全身转移提供了创新性方案。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202515235