《Cell》揭秘免疫疗效差异根源：鉴定“火花T细胞”为预测与优化癌症免疫治疗提供关键靶标 - 进展专区 - 生物谷

癌症免疫疗法在患者体内以及基因完全相同的实验鼠模型中都会引发极不相同的反应。

2026年2月6日，美国国家癌症研究所Grégoire Altan-Bonnet团队在Cell 在线发表题为Stochasticity in cancer immunotherapy stems from rare but functionally critical Spark T cells的研究论文，为了评估这些疗法的内在随机性，该研究进行了数千次严格控制的体外免疫检测。

该研究发现，白细胞反应和肿瘤细胞毒性在宏观层面上存在高度的差异，并且在统计学上呈现出一种偏移的泊松过程分布。

罕见的 T 细胞亚群（即所谓的“火花 T 细胞”）的随机激活，再加上旁分泌的干扰素（IFN）-γ驱动的正反馈，解释了免疫治疗反应中所测量到的“噪声”。该研究将这些定量见解整合到一个定制设计的机器学习流程中，以单细胞分辨率分析免疫反应。

这使研究人员能够在小鼠初始 T 细胞和为进行过继性 T 细胞治疗而准备的人类 T 细胞中，从表型和功能上识别出火花 T 细胞。然后，该研究证明了它们在解释癌症免疫疗法的可变结果方面的相关性。

癌症免疫疗法领域的发展很大程度上得益于采用性 T 细胞疗法和/或检查点抑制疗法在一小部分传统疗法（如放射治疗、化疗和手术）均无效的癌症患者中取得的成功。然而，大多数患者对免疫疗法的反应并不理想，这可能是因为肿瘤细胞的基因或表观遗传改变、环境因素、缺乏适当的肿瘤特异性 T 细胞以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的耗竭表型状态所致。

所有这些因素都是确定性的，这意味着对所有这些机制有更深入的理解应该足以准确预测每个患者对癌症免疫疗法的反应或抵抗情况。

然而，对小鼠模型的体内实验表明，即使是在同一小鼠体内植入的克隆性肿瘤之间，对免疫疗法的反应也会存在很大的差异，甚至在相同的实验鼠身上也是如此。这增加了某种内在随机性可能对癌症免疫疗法的成功程度设定基本限制的可能性。

随机性和变异性是免疫反应的典型特征。事实上，白细胞的激活和增殖的爆发性性质往往难以加以调控，这会导致细胞群落内表型的差异：罕见但至关重要的细胞子集（白细胞或肿瘤子集）和/或事件（随机相遇和激活）能够加剧免疫结果方面的巨大差异。

例如，条形码测量显示，一个初始 CD8+ T 细胞克隆群体中的 2.5% 可能会贡献 60% 的抗病毒反应，而单细胞转录组学则揭示，少数“提前发育”的树突状细胞通过旁分泌通讯引发了对病毒感染的宏观反应。

文章模式图（图源自Cell ）

目前，在肿瘤免疫学中单细胞测量的普遍应用（例如空间转录组学和高内容免疫荧光）正在揭示肿瘤微环境的异质性，但我们缺乏一个框架来理解其机制基础和功能相关性：针对肿瘤的免疫反应为何如此多样，原因在于其对基因设定（人类白细胞抗原[HLA]类型和肿瘤异质性）的极度敏感性，以及初始条件（例如靠近血管的位置以及炎症环境的空间异质性）的影响，还是存在一种更根本的随机性限制，制约着白细胞与肿瘤之间的相互作用？

该研究进行了数千次严格控制的体外免疫检测。该研究发现，白细胞反应和肿瘤细胞毒性在宏观层面上存在高度的差异，并且在统计学上呈现出一种偏移的泊松过程分布。罕见的 T 细胞亚群（即所谓的“火花 T 细胞”）的随机激活，再加上旁分泌的干扰素（IFN）-γ驱动的正反馈，解释了免疫治疗反应中所测量到的“噪声”。

该研究将这些定量见解整合到一个定制设计的机器学习流程中，以单细胞分辨率分析免疫反应。这使研究人员能够在小鼠初始 T 细胞和为进行过继性 T 细胞治疗而准备的人类 T 细胞中，从表型和功能上识别出火花 T 细胞。然后，该研究证明了它们在解释癌症免疫疗法的可变结果方面的相关性。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01439-4