实体瘤治疗迎颠覆性突破！Cell Rep Med：“纳米免疫导弹”精准破瘤，还能诱导长效抗癌记忆 - 癌症研究专区 - 生物谷

对于肺癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤患者来说，传统免疫治疗常常“束手无策”。这是因为实体瘤不仅有致密的基质屏障阻挡免疫细胞进入，其内部还存在“免疫抑制微环境”，让免疫细胞失去战斗能力。但近日，一项发表在Cell Rep Med的突破性研究，为实体瘤治疗带来了全新希望——研究团队打造出一款“纳米免疫导弹”CAR-iNEV，用创新的细胞无疗法，成功突破了实体瘤的治疗困局。

这款“纳米免疫导弹”的设计充满巧思。研究团队首先锁定了一个关键目标——CD133蛋白。这种蛋白在胶质瘤、结直肠癌、肝癌等多种实体瘤的“肿瘤干细胞”上大量表达，而肿瘤干细胞正是肿瘤侵袭、耐药和复发的“罪魁祸首”。通过专业筛选技术，团队找到对CD133亲和力极强的“纳米抗体”，它体积小巧、结构稳定，能精准黏附在肿瘤细胞上，不会轻易脱离。

为了让“靶向导航”发挥最大作用，团队设计了七种不同的NK细胞特异性CAR结构（相当于“靶向+信号传导模块”），最终发现含NKG2D-2B4-DAP10共刺激域的第三代结构效果最佳：既能让CAR-NK细胞保持自身功能，又能最大程度提升抗肿瘤活性。

图1：CD133纳米抗体的筛选及工程化iPSC来源CAR-NK细胞的构建

基于这一优化设计，团队通过切向流过滤技术，制备出直径仅113纳米的CAR-iNEV囊泡。这款“纳米导弹”个头极小，能轻松穿透肿瘤的致密基质；4℃冷藏条件下可稳定保存60天，方便储存运输；表面的CAR结构能精准识别CD133阳性肿瘤细胞，12小时内就能被肿瘤细胞“吞入”，随后释放穿孔素、颗粒酶B等“杀伤武器”，直接诱导肿瘤细胞死亡。

图2：CAR-iNEVs的制备与表征

在动物实验中，“纳米免疫导弹”的表现让人惊喜。静脉注射后，它像安装了“精准导航”一样，主动聚集到肿瘤组织并持续停留24小时以上，而在心脏、肾脏等正常器官中几乎没有蓄积，避免了对健康组织的损伤。更重要的是，无论高剂量还是低剂量给药，小鼠都没有出现体重下降、器官损伤或血液指标异常，安全性远超传统CAR-NK细胞疗法。

图3：CAR-iNEV疗法的肿瘤靶向效果及安全性分析

治疗效果方面，“纳米免疫导弹”单药治疗在肝癌、结直肠癌、胰腺癌等多种动物肿瘤模型中，均能显著抑制肿瘤生长、延长荷瘤小鼠生存期。在更贴近临床的“患者来源异种移植模型”（把患者的肿瘤组织移植到小鼠体内）中，10例患者肿瘤样本中有7例对治疗产生明显应答，肿瘤体积大幅缩小，且全程未出现明显不良反应，充分验证了其临床应用潜力。

图4：CAR-iNEV疗法在小鼠模型中有效清除肿瘤细胞

深入研究发现，“纳米免疫导弹”的抗肿瘤作用靠的是“双重攻势”：一方面直接杀伤肿瘤细胞，另一方面能改造肿瘤的“免疫微环境”。它通过激活巨噬细胞中的NOS2信号通路，让原本“消极怠工”甚至“帮助肿瘤”的巨噬细胞，转变为能主动杀伤肿瘤的“正义卫士”（M1型巨噬细胞）；同时让中性粒细胞也转向抗肿瘤状态，还能重塑肿瘤微环境的代谢模式，把原本“抑制免疫”的恶劣环境，改造成能激发全身免疫细胞作战的“有利战场”。如果敲除巨噬细胞中的NOS2，“纳米导弹”的抑瘤效果会显著减弱，可见巨噬细胞激活是其核心作用机制之一。

图5：CARCD133-iNEVs的抗肿瘤效应依赖于巨噬细胞NOS2的激活

更令人振奋的是，“纳米免疫导弹”与CD47阻断疗法联合使用时，能产生“1+1>2”的协同效果。CD47被称为肿瘤细胞的“伪装蛋白”——肿瘤细胞通过表达CD47，向免疫细胞发出“别吃我”的信号，从而逃避攻击。而CD47阻断疗法能解除这一伪装，让免疫细胞精准识别并击杀肿瘤细胞。

在肺转移和腹膜转移模型中，联合疗法分别实现了80%和60%的“完全缓解率”（5只小鼠中有4只或3只肿瘤完全消失）；面对对PD-1抑制剂、放化疗耐药的肿瘤，联合疗法也能有效抑制肿瘤生长。更关键的是，联合疗法能诱导小鼠产生“长效免疫记忆”——肿瘤完全清除120天后，再次接种相同肿瘤细胞，小鼠无一人出现复发，这是因为免疫系统记住了肿瘤的“特征”，能随时启动防御。

图6：CARCD133-iNEVs与抗CD47疗法协同抑制肿瘤进展并诱导长效免疫记忆

这项研究成功打造出一款兼具精准性、安全性和广谱性的实体瘤“纳米免疫武器”。与传统CAR-T、CAR-NK细胞疗法相比，CAR-iNEV的细胞无特性不仅避免了活细胞治疗的免疫排斥风险，还具备易于规模化生产、储存稳定等优势，为临床转化铺平了道路。

更重要的是，它突破了实体瘤治疗的核心瓶颈——既能穿透致密的肿瘤基质，又能重塑免疫抑制微环境，还能与其他免疫疗法协同作用。对于那些对放化疗、传统免疫治疗耐药的实体瘤患者来说，这一创新疗法有望成为全新的治疗选择。

未来，随着进一步的临床前和临床研究推进，这一“纳米免疫导弹”有望打破实体瘤免疫治疗的现有格局，让更多被实体瘤困扰的患者迎来病情控制甚至治愈的新可能，真正实现癌症免疫治疗从血液肿瘤到实体瘤的全面覆盖。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhang H, Li S, Liu C, et al. Programmable iPSC-derived CAR-NK vesicles remodel the immune microenvironment and eradicate tumors. Cell Rep Med. Published online February 5, 2026. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102545